国家科技进步一等奖（2003年）

　　项目名称：血瘀证与活血化瘀研究

　　主要完成人：陈可冀，李连达，翁维良，王  阶，刘建勋，史大卓，钱振淮，林成仁，张问渠，周绍华，徐铭渔，徐  浩，高凤辉，张金妹，涂秀华

　　成果简介：

　　血瘀证是中医常见证候，《内经》有“血脉凝泣”（《素问·至真要大论》），“脉不通”、“脉泣则血虚，血虚则痛”（《素问·举痛论》），“血凝泣”、“血气不和，百病乃变化而生” （《素问·调经论》）等记载。自上个世纪五十年代以来，历经三代人、四十余年的努力，在继承传统中医理论“血瘀证—活血化瘀”的基础上，以冠心病为突破口，提高疗效为目的，对“血瘀证及活血化瘀治法”，从临床、基础及理论等方面进行深入系统的现代研究，取得了重大进展。

　　20世纪60年代以前，活血化瘀主要用于跌打损伤、妇科疾患等病证，在冠心病的治疗中应用较少。中医临床治疗冠心病最常应用的是宣痹通阳法，但疗效并不十分理想。通过大量的临床观察，课题组率先提出冠心病的主要病机为“心血瘀阻、血脉不通”，倡导以活血化瘀法为主治疗冠心病，明显提高了临床疗效，在千余病例观察基础上，课题组首先在国内采用随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的多中心临床研究方法，科学评价活血化瘀疗效，提高科学性及可靠性，证实了活血化瘀方药精制冠心片治疗冠心病心绞痛的疗效，成为中医临床研究的范例。这种理论认识和治疗方法得到了国内学者的广泛认可，推动了中医临床研究的标准化、规范化、现代化。创立血瘀证的诊断标准和冠心病心绞痛诊断及疗效评价标准，后者被《中药新药临床研究指导原则》作为国家标准采纳，在全国推广应用。首创以“活血化瘀”防治介入治疗后冠脉再狭窄及心绞痛复发，使两者的复发率下降50%。活血化瘀成为中医治疗冠心病的主要方法，在此基础上衍化而成的理气活血法、益气活血法、益气养阴活血法、化痰活血法等，使活血化瘀方法得到不断拓展，临床疗效进一步提高。

　　研究初期，由于学术界缺乏公认的血瘀证诊断标准和冠心病辨证及疗效评价标准，使中医药研究特别是中医临床研究缺乏规范化、科学化，不利于学术交流和学科的发展。根据传统理论的论述，结合临床观察及实验室研究，宏观与微观相结合，课题组首先建立了血瘀证诊断标准。在此基础上，根据临床流行病学调查病例资料，采用多元回归分析及判别分析方法，对血瘀证临床症状、体征、客观指标、血液流变学等指标做了定量分析，提出了血瘀证定量诊断标准计分表，对血瘀证舌诊、瘀血腹诊进行了系统研究，进一步丰富了血瘀证的量化诊断内容，同时采用病证结合方法，对冠心病血瘀证患者血小板结构、功能及冠状动脉病变程度等进行了研究，又建立了冠心病辨证标准及疗效评价标准，开创了病证结合诊断的范例。上述标准已成为全国公认、官方认可的临床诊断、治疗、疗效评价、新药研制及学术交流的重要标准。

　　冠心病介入治疗，包括经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)及支架(Stent)植入术等，以无需开胸即获冠脉血运建之效，目前已成为冠心病治疗的主要有效方法之一，但介入治疗后的再狭窄一直是困扰当前医学界的一大难题，其发生率甚至高达20～30%左右。有专家预言，21世纪冠心病防治的主要问题是介入治疗后再狭窄。冠心病介入治疗技术于80年代末、90年代初期引入我国，课题组立刻抓住这一良好的机遇，结合活血化瘀法在冠心病治疗中的成功及再狭窄发生的病理环节，大胆提出“血脉瘀阻”为再狭窄发生的主要机理所在，选择经典活血化瘀中药制剂血府逐瘀汤及其简化方进行中药干预再狭窄的研究。通过课题组十余年的努力，累计观察冠心病介入治疗后患者265例，结果表明，血瘀证的轻重与再狭窄的发生关系密切，活血化瘀中药干预可以明显减少冠心病介入治疗后再狭窄的发生及心绞痛的复发，其机理涉及抗血小板聚集、抑制内膜增殖、改善血管重构等多种环节，该研究结果也在香港首届心脏病联盟临床试验大会上作英文报告，引起与会者的广泛关注。活血化瘀治疗为本病开辟了新的治疗途径，国内其它单位也已相继开展活血化瘀药（如补阳还五汤、川芎嗪、丹参等）干预介入治疗后再狭窄的研究工作。目前课题组正在按照循证医学原则，采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验对活血化瘀中药的疗效进行验证，这也是国家十五攻关课题之一，研究结果将在今年3月底公布。

　　在基础研究方面，课题组通过反复的实验研究，创立了多种血瘀证模型、实验方法及相关仪器，为进一步从多层次、多靶点、多学科揭示血瘀证的科学内涵、活血化瘀的治疗规律及其作用机理，提供了较为先进的技术平台，如：1978年率先在国内开展心肌细胞培养工作并获得成功，为体外心肌细胞生理功能及药物作用机理的研究奠定了基础。1980年人胚心肌细胞原代培养获得成功，且建立了培养心肌细胞搏动节律失常模型、"缺血样"损伤模型和免疫性损伤模型等应用于中医药的研究。建立了鹌鹑快速高脂血症和动脉粥样硬化模型、中国小型猪及犬冠脉血栓、心肌缺血模型、家兔阶段性局限性动脉粥样硬化模型、中国小型猪冠状动脉介入治疗后再狭窄模型等。此外，还试制成功了心肌细胞搏动光电描记仪、心肌耗氧连续测定与同步描记方法。研制了体外血栓形成仪、体外血栓形成与血小板粘附两用仪、核孔滤膜红细胞变形仪、微量红细胞比积仪等实验仪器。利用上述模型和实验方法，完成了10余项国家级课题的研究和30多种2、3类中药新药的研制。目前这些模型、方法、指标已成为研制中药新药的标准方法，在现代中药研究领域起到了示范和带头作用，推动了中医药基础研究的科学技术进步。

　　在血瘀证及活血化瘀理论的指导下，根据古典本草学代表性著作的论述,将活血化瘀药归纳为和血药、活血药、破血药三大类，为学术界所公认。此后，并对多种活血化瘀中药（如常用的34种活血化瘀药、有代表性有内在联系的八个经典活血化瘀古方和大量的验方、研制方、单味中药及多种有效部位、成分等）进行了深入系统的实验研究，发现活血化瘀方药一系列新的治疗作用，如：调节心肌代谢、改善心血管功能、抗心肌缺血、抗高脂血症及动脉硬化、抗血栓、抗血小板聚集及分子、受体、基因等方面的调控功能，揭示了活血化瘀药的治疗规律，对于临床医生准确的辨证施治、选方用药有重要的指导意义，为临床用药提供了可靠的试验依据。在上述基础研究和应用研究的基础上，课题组独立开发或与兄弟单位合作开发了一系列活血化瘀新药，如冠心片、精制冠心片、精制冠心胶囊、精制冠心颗粒、冠心Ⅱ号片、芎芍颗粒等。上述系列新药的研制，带动了全国中药新药的发展，特别是防治心脑血管疾病中药的研究和开发，使中药研究达到了一个新的发展水平，在全国形成了活血化瘀药的研究高潮，并在国际上产生了重大影响。《日本东洋医学杂志》曾为冠心Ⅱ号研究发行专集，由厚生省拨巨款，将活血化瘀研究列为重点课题，并仿制冠心Ⅱ号制成冠元颗粒（自称是仿制中国的冠心Ⅱ号），畅销日本及东南亚。在其他国家也掀起了活血化瘀药研究的热潮。

　　本项目的研究对中医基础理论有所发展和创新。传统中医理论关于血瘀证的认识，涉及多方面内容，如“血行失度”、“血脉不通”，可有“内结为血瘀”、“污秽之血为血瘀”、“离经之血为血瘀”和“久病入络为血瘀”等不同类型，临床症状和体征有舌质紫暗或瘀斑、痛有定处、癥瘕积聚等。但是“血瘀证-活血化瘀”的科学内涵、内容、范围及现代化的科学研究还很不够。本项目在继承的基础上，紧密结合临床研究和基础研究，从血瘀证的病因病机、整体宏观的临床症状和体征描述与现代医学微观病理生理改变的关系等方面，进行了系统的比较、归纳、分析，较系统地阐明了血瘀证的科学内涵，阐明血瘀证是以循环障碍为主（整体、局部，特别是微循环障碍），并包含血液理化性状改变（血液高粘滞状态、血小板活化和粘附聚集、血栓形成、组织和细胞代谢异常等）、炎症、免疫、组织异常增生等多方面的病理生理变化及其临床表现。在血瘀证和活血化瘀理论的指导下，经过长期临床反复实践和系统的实验研究，进一步阐明了“活血化瘀”的基本治疗规律与作用原理，证明活血化瘀方药的作用主要在于活其血脉（改善生理功能：改善心脑血管功能、血液物理化学性状、血小板及凝血系统功能、微循环等生理功能）、化其瘀滞（消除病理变化：抗心肌缺血、脑缺血，抑制血小板聚集，抗凝、抗血栓形成等病理状态），并具有改善细胞、胶原组织和脂质代谢，抑制平滑肌细胞和纤维组织增生等广泛的作用。证明活血化瘀方药通过改善心脑及周围血管功能，改善冠状动脉循环，改善血液理化性状（粘、聚、滞、血小板功能）等，而达到抗心肌缺血、抗脑缺血、抗动脉硬化及血栓栓塞等功效。为拓展活血化瘀方药的适用范围，提高临床疗效，奠定了理论基础。目前活血化瘀治法已广泛用于中医内、外、妇、皮科等多科，涉及现代医学呼吸、消化、循环、泌尿、内分泌、血液、运动、感觉系统等系统包括冠心病、糖尿病、癌症、硬皮病、肝硬化等数十种疾病，活血化瘀理念深入人心。

　　该项目的研究取得了显著的社会效益和经济效益。“活血化瘀”已成为全国中医治疗冠心病的主流治法，不完全统计1982年以来用活血化瘀治法治疗病例60,000多例，显著提高了治疗水平。血瘀证和活血化瘀研究是中西医结合研究中最活跃、最有成效的领域之一，近年来中、日、韩等多国学者在血瘀证和活血化瘀方药的基础研究和临床应用取得了很大的进展。有关血瘀证和血液生物流变性、血小板黏附、聚集和血管功能关系的认识，得到了国际的认可，活血化瘀治疗心脑血管缺血性疾病以及骨伤科疾病、恶性肿瘤等，国外亦屡有相关报道，显示有一定效果，成为中医药国际范围内交流最为活跃的领域。课题组主要成员应邀到英美等10余个国家作专题报告，并多次召开国际会议，扩大了中医药的国际影响，有力地促进了中医药走向世界。研究成果的推广应用，不仅在国内引发了“血瘀证及活血化瘀研究”高潮，日、韩及东南亚等国也相继成立活血化瘀专业学术团体，在国际上形成了活血化瘀研究热潮，目前日本、韩国等亚洲国家以及一些欧美国家，在治疗心脑血管缺血性疾病以及新药研发方面开始注重活血化瘀方药的地位，并且在研究和临床应用过程中也采用国内所确立的相关诊断和疗效评价标准，这对于推动中医、中西医结合活血化瘀研究具有十分重要的意义，显著提高了中医药研究水平，产生了重大的社会效益与经济效益。至目前为止，血瘀证与活血化瘀课题研究人员发表论文206篇，SCI收录59篇，出版专著18部。培养研究生一百余名。

　　总之，血瘀证与活血化瘀研究，发扬光大了中医理论及中医药学，显著提高了临床疗效，获得了显著的社会效益和经济效益，推进了中医药学的科技进步、学科发展，推动了中医药现代化和中医药事业发展。